Quale è la differenza tra adenocarcinoma e tumore neuroendocrino del pancreas? Intervista al Prof. Stefano Crippa, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

Riportiamo qui di seguito l’intervista al Prof. Stefano Crippa, Chirurgo presso la Divisione di Chirurgia del Pancreas e dei Trapianti, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, al quale abbiamo chiesto di spiegarci la differenza tra adenocarcinoma del pancreas e tumore neuroendocrino del pancreas.

Che cos’e il pancreas? Il pancreas è una ghiandola lunga circa 15 centimetri situata nella parte profonda dell’addome ed è circondato da stomaco, intestino tenue, fegato, milza e cistifellea (o colecisti). L’estremità larga del pancreas sul lato destro del corpo è chiamata testa, poi la ghiandola si estende verso sinistra con il corpo e la coda, la parte più sottile: https://www.fondazionevalsecchi.org/il-pancreas-un-organo-essenziale/

Quale e’ la differenza tra pancreas esocrino (da cui deriva adenocarcinoma del pancreas) ed endocrino (da cui derivano i tumori neuroedocrini del pancreas)? La funzione del pancreas è duplice, esocrina e endocrina. Funzione esocrina significa che il pancreas ha delle cellule specializzate per produrre un succo che viene riversato nel duodeno attraverso un articolato sistema di dotti (dotti secondari e dotto principale o dotto di Wirsung). Il succo pancreatico contiene enzimi fondamentali per la digestione di grassi, carboidrati e proteine. Funzione endocrina significa che esistono nel pancreas altre cellule (contenute nelle Isole di Langherans), completamente diverse da quelle che producono gli enzimi e il succo pancreatico, che rilasciano invece ormoni nel sangue. L’ormone più “celebre” è l’insulina, che regola il livello degli zuccheri nel sangue ed entra in gioco nella patogenesi del diabete. Da questi due tipi di cellule, esocrine e endocrine, prendono origine tumori estremamente diversi, da un lato gli adenocarcinomi con i loro precursori (neoplasie mucinose, IPMN) e le loro varianti (carcinoma acinare o adenosquamoso), dall’altro i tumori neuroendocrini.

Quanti pazienti all’anno in Italia ricevono una diagnosi di adenocarcinoma e quanti di NET rispettivamente? In Italia ogni anno si registrano circa 14000 nuovi casi di adenocarcinoma del pancreas e la loro incidenza è in aumento. Purtroppo il carcinoma del pancreas è una malattia molto aggressiva e si prevede che entro il 2030 diventerà la seconda causa di morte dopo il cancro del polmone, che però è molto più frequente. I tumori neuroendocrini sono invece tumori rari e in Italia ogni anno vengono diagnosticati non più di 3000 casi, ma solo una parte di questi colpisce il pancreas. Infatti le cellule endocrine si trovano diffusamente nell’organismo e l’apparato digerente è una delle sedi maggiormente colpita, pancreas incluso.

Quale e’ la prognosi a 5 anni dalla diagnosi nei 2 casi? La sopravvivenza complessiva del carcinoma del pancreas a 5 anni, considerando tutti gli stadi di malattia, è del 10%. Meno del 20% dei pazienti è candidabile a una chirurgia con intento “curativo”, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 30%. La sopravvivenza a 5 anni dei tumori neuroendocrini è ben più alta, intorno al 60% e le forme localizzate, istologicamente ben differenziate e senza metastasi linfonodali possono essere curate e guarite con l’intervento chirurgico.

Quali sono i sintomi ed i fattori di rischio per adenocarcinoma e NET? Per quanto riguarda i sintomi e fattori di rischio per adenocarcinoma, potete consultare la guida rapida di Fondazione Nadia Valsecchi, che si basa sulle linea guida della coalizione internazionale:https://www.fondazionevalsecchi.org/sintomi-e-fattori-di-rischio-del-tumore-al-pancreas-2/). I fattori di rischio di tipo ambientale dei tumori neuroendocrini (NET) non sono noti. Più interessante è la loro associazione, seppure in casi numericamente limitati, con alcune sindromi genetiche come le sindromi da neoplasie endocrine multiple (MEN 1 o 2), caratterizzate da tumori a diverse ghinadole endocrine tra cui il pancreas, la sindrome di Von Hippel Lindau e le neurofibromatosi.
Da un punto di vista clinico la presentazione dei NET è molto eterogena. Infatti il 20% dei NET è “funzionante” ovvero si associa a una iperproduzione di un determinato ormone con sintomi molto specifici (es. crisi ipoglicemiche nel caso degli insulinomi). Nell’80% dei casi però i NET non sono funzionanti. Quindi i sintomi saranno spesso aspecifici o assolutamente assenti. Raramente a differenza dell’adenocarcinoma questi tumori causano ittero o pancreatite. In molti casi i NET vengono diagnosticati  “incidentalmente” cioè in maniera fortuita.

Come vengono diagnosticati i 2 diversi tipi di tumori? Una volta che a livello del pancreas viene identificata una lesione solida, questa va attentamente caratterizzata. E’ indispensabile in prima battuta eseguire una TC torace-addome con mezzo di contrasto. L’adenocarcinoma appare generalmente come una lesione irregolare, a crescita infiltrativa e poco vascolarizzata. I tumori neuroendocrini invece appaiono come lesioni regolari, a crescita espansiva e sono molto vascolarizzati. In entrambi i casi è importante escludere con la TC la presenza di lesioni a distanza, per esempio sul fegato, o linfonodi ingrossati. E’ indispensabile eseguire poi una biopsia per una conferma da parte del collega patologo della diagnosi. Nel caso dei NET è fondamentale la valutazione morfologica in forme ben differenziate o scarsamente differenziate e del ki67, un indice di replicazione cellulare. Queste informazioni ci consentono di classificare il tipo di NET e di  pianificare i successivi trattamenti, anche in relazione allo stadio di malattia (localizzata e resecabile, localmente avanzata o metastatica). Infine nei NET è molto importante effettuare una PET utilizzando non solo il classico tracciante 18FDG ma anche il Gallio68, che identifica le cellule neuroendocrine ben differenziate che presentano recettori per la somatostatina. Quindi questa indagine è molto utile per completare la stadiazione della malattia.

Come vengono trattati i 2 tipi di tumori? Il trattamento di questi tumori dipende innanzitutto dallo stadio della malattia alla diagnosi. Partiamo dall’adenocarcinoma del pancreas. Nell’80% dei casi il tumore non è asportabile chirurgicamente o per la presenza di metastasi a distanza o perché la lesione è localmente avanzata, cioè non asportabile a causa dell’infiltrazione delle strutture anatomiche vicino al pancreas, in particolare vasi venosi e arteriosi. In questi casi l’approccio è chemioterapico. Solo una piccola percentuale dei pazienti con malattia localmente avanzata verrà poi operato. Ancora più rara è la possibilità di operare un paziente con metastasi alla diagnosi.  Il 20% dei pazienti con adenocarcinoma si presenta con un tumore localizzato e potenzialmente resecabile. In questi casila strategia terapeutica è rappresentata dalla chirurgia seguita dalla chemioterapia postoperatoria oppure dalla chemioterapia preoperatoria seguita dall’intervento chirurgico. La chemioterapia è e resta un momento fondamentale del percorso terapeutico anche quando viene effettuato l’intervento chirurgico. Il trattamento dei NET è molto più complesso. Innanzitutto non tutti i NET pancreatici richiedono una terapia. NET ben differenziati, non funzionanti, scoperti in maniera occasionale, di dimensioni inferiori ai 2 cm senza metastasi a distanza, senza metastasi linfonodali e senza infiltrazione del dotto pancreatico, possono essere avviati a un percorso di sorveglianza clinico-strumentale analogamente a quanto viene fatto con molte lesioni cistiche del pancreas. Le forme funzionanti oppure i NET di dimensioni maggiori di 2 cm o i NET che si associano a parametri di aggressività biologica (lesioni a distanza, interessamento dei linfonodi, infiltrazione e retrodilatazione del dotto pancreatico) richiedono un trattamento. Il trattamento può essere esclusivamente di tipo chirurgico in alcuni casi e la chirurgia può essere anche curativa: il paziente non riceve altre terapie e in molti casi, soprattutto in assenza di metastasi linfonodali o di altri fattori prognostici sfavorevoli, può essere considerato guarito. In altri casi la malattia si presenta con metastasi oppure le metastasi compaiono dopo la chirurgia. In questi casi il trattamento è molto variabile e le “armi” a disposizione sono molte. Si va dalla somministrazione di somatostatina 1 volta ogni 28 giorni a terapie “target”, a trattamenti locali sulle lesioni epatiche (es. radiofrequenza) al trattamento radiometabolico, una forma di radioterapia intelligente che viene erogata in pochissimi centri in Italia, fino alla chemioterapia. Grazie alla minore aggressività biologica di questi tumori è possibile ottenere sopravvivenza molto prolungate anche in pazienti con malattia metastatica. Nei NET scarsamente differenziati, malattie più aggressive, è richiesta spesso la chemioterapia come primo approccio terapeutico.
Pertanto questi due tumori, adenocarcinoma e NET, pur insorgendo nello stesso organo, hanno delle caratteristiche completamente diverse e anche il trattamento va nettamente distinto. L’eterogeneità dei NET li rende un gruppo di tumori dove le scelte terapeutiche possono essere complesse.

Per la cura del tumore del pancreas sappiamo che sono importanti i centri di riferimento, si può dire la stessa cosa per i tumori neuroendocrini? Se si, quali sono? Quando si parla di tumori rari è fondamentale rivolgersi a centri dove vi siano una serie di specialisti con esperienza nella diagnosi e nella cura di questi tumori così eterogenei. Gli specialisti includono chirurgo, gastroenterologo, oncologo, patologo, endocrinologo, radiologo e medico nucleare. Più una patologia è rara, più è utile centralizzare i pochi casi in centri di riferimento, in modo tale da ottimizzare i percorsi di diagnosi e trattamento. In italia ci sono diversi centri. L’associazione scientifica europea dei tumori neuroendocrini ENETS fornisce una certificazione di “centro di eccellenza” a centri di riferimento che possiedono volumi minimi di attività e pressochè tutti gli specialisti di riferimento. In Italia questi centri sono otto (https://www.enets.org/list-of-coes.html).Un utilissimo elenco di centri dove trovare specialisti di tumori neuroendocrini è quello fornito da Ita.Net (http://www.ita-net.org/front/default.aspx?pagina=7), societa’ scientifica  che si occupa di supportarela ricerca e la cura di queste neoplasie. Non tutti i  centri It.a.Net hanno tutti gli specialisti, ma lavorano “in rete” per offrire ai pazienti i migliori percorsi di cura.

NOTA DA FONDAZIONE NADIA VALSECCHI E ASSOCIAZIONE OLTRE LA RICERCA. Per quanto riguarda le Associazioni Pazienti che danno un servizio attivo ai pazienti e alle famiglie, ci teniamo a precisare che Fondazione Nadia Valsecchi e Associazione Oltre la Ricerca ODV (https://www.oltrelaricerca.org/) si occupano di pazienti con adenocarcinoma del pancreas, mentre riferiamo all’Associazione NET Italy ONLUS per i pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas: https://www.netitaly.net/