Migliorare l’immunoterapia modificando il metabolismo cellulare.
L’Adenocarcinoma Duttale Pancreatico – la forma più comune di cancro al pancreas – è caratterizzato da ampie alterazioni del metabolismo cellulare. Quest’ultimo è composto da una rete di reazioni biochimiche che ogni cellula del corpo utilizza per trasformare i nutrienti in energia o in elementi costitutivi delle proprie strutture. Nella sua essenza, il metabolismo cellulare mantiene la vita e supporta la crescita. Infatti, esso viene sostanzialmente riprogrammato durante lo sviluppo del tumore, poiché le cellule cancerose utilizzano le proprie fonti di energia in modo diverso da quello che fanno le cellule “normali”, per soddisfare le loro aumentate esigenze. I nostri gruppi (A. Carrer, UniPD; F. Marchesi, Humanitas; L. Leanza, UniPD; P. Cappello, UniTO; P. Porporato, UniTO; M. Martini, UniTO) hanno fatto progressi significativi nella comprensione di come e perché le cellule cancerose riconfigurano le principali vie metaboliche. Negli ultimi 10 anni, abbiamo collettivamente dimostrato che il metabolismo è intrecciato con il processo decisionale della cellula e abbiamo identificato diversi intermedi biochimici (“metaboliti”) che influenzano il comportamento delle cellule cancerose, promuovendo la loro duplicazione accelerata e la disseminazione incontrollata. Abbiamo anche identificato possibili talloni d’Achille, poiché le cellule cancerose diventano eccessivamente dipendenti da particolari nutrienti o richiedono specifici processi metabolici per sopravvivere; stiamo attivamente testando il potenziale di terapie metaboliche per contrastare la crescita tumorale.

Tuttavia, ci siamo resi conto che le cellule cancerose non sono sole all’interno dei tumori. Esse stabiliscono una relazione simbiotica con altre cellule, non tumorali, nell’ambiente circostante; questo essenzialmente le aiuta a nascondersi dai meccanismi di difesa dell’ospite. Per vivere in simbiosi, le cellule cancerose e quelle ad esse vicine (conosciute come “stromali”) stabiliscono una “comunicazione metabolica” per non competere per i medesimi nutrienti. Per esempio, le cellule stromali spesso riciclano i rifiuti metabolici delle cellule cancerose, e viceversa. Abbiamo ipotizzato che prendendo di mira questi meccanismi di scambio metabolico, potremmo interrompere un ciclo vizioso critico ed esporre le cellule cancerose al nostro sistema immunitario per un attacco più efficiente.

Abbiamo pianificato una strategia ad ampio raggio, che va a studiare diverse vie metaboliche. In primo luogo, esamineremo la capacità delle cellule cancerose di produrre acido lattico, attraverso una via nota come glicolisi. L’acido lattico è prodotto abbondantemente dai muscoli durante l’esercizio, ma è noto da oltre un secolo che le cellule cancerose secernono un eccesso di acido lattico sebbene questo sia in qualche modo controintuitivo dal punto di vista energetico. Ipotizziamo che un ambiente acido possa consentire la crescita delle cellule cancerose in un’enclave protetta dalle cellule immunitarie. Useremo mezzi per compromettere la capacità delle cellule cancerose di produrre acido lattico e testeremo la loro risposta alle cellule immunitarie autoctone.

Le cellule cancerose sono anche avide di lipidi, che vengono acquisiti attraverso i grassi alimentari. Come le diete ricche di grassi promuovano il cancro è ancora una questione molto dibattuta. Abbiamo ipotizzato che ciò possa essere dovuto – almeno in parte – al fatto che la disponibilità deregolata di lipidi fa prosperare le cellule cancerose ma compromette la funzione delle cellule immunitarie. Abbiamo sviluppato diversi strumenti per studiare il ruolo di specifici lipidi all’interno della cellula e stiamo cercando di dissezionare i loro ruoli nella comunicazione tra cellule cancerose e cellule immunitarie.

Infine, le cellule del tumore pancreatico sono peculiarmente avide di ferro. Abbiamo scoperto che – sorprendentemente – il ferro è fondamentale per mantenere accelerato il metabolismo delle cellule cancerose, il tutto a scapito della funzione di altri organi. Per esempio, i muscoli soffrono di carenza di ferro e l’organismo tende a perdere massa e forza (fenomeno noto come cachessia), una condizione dolorosa per la maggior parte dei pazienti con cancro al pancreas. Cercheremo di definire come questa lotta per il ferro influenzi le risposte immunitarie.

Nel complesso, i nostri studi convergenti indagheranno su come un tratto distintivo del cancro (la riprogrammazione metabolica) comprometta la funzione delle cellule immunitarie, con la speranza di migliorare la lotta dell’organismo contro il cancro e l’efficacia delle nuove immunoterapie.

PROGETTO A SOSTEGNO DI ITALIAN PANCREATIC CANCER COMMUNITY I-PCC
LABORATORI: Alessandro Carrer (Universita’ di Padova), Federica Marchesi (Humanitas), Luigi Leanza (Universita’ di Padova), Paola Cappello, Paolo Porporato e Miriam Martini (Universita’ di Torino) –  https://i-pcc.org/it_IT/