La sperimentazione del vaccino a mRNA contro il tumore al pancreas mostra risultati promettenti

√ Alcune persone con tumore al pancreas sopravvivono molti anni dopo la diagnosi.
√ In questi pazienti, il sistema immunitario impedisce al cancro di ripresentarsi.
√ Un vaccino a mRNA basato su questo concetto è stato testato in combinazione con un altro tipo di immunoterapia.
√ I primi risultati suggeriscono che il vaccino sta avendo l’effetto desiderato sul sistema immunitario.
√ Questa sperimentazione è iniziata molto prima della realizzazione del vaccino a mRNA per il COVID

I vaccini a RNA messaggero (mRNA) hanno contribuito a invertire la tendenza contro il COVID-19 prevenendo l’infezione. Ma ancora prima dell’inizio della pandemia, i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York avevano già testato la tecnologia del vaccino a mRNA con uno scopo diverso: come trattamento per il cancro.
Il chirurgo Vinod Balachandran ha condotto il primo studio clinico per testare i vaccini a mRNA come potenziale terapia per il tumore al pancreas. I vaccini sono fatti su misura per ogni persona. Usano le proteine nei tumori pancreatici, chiamate NEONATIGENI, per avvisare il sistema immunitario che le cellule tumorali sono estranee. La speranza è che il vaccino riduca il rischio di recidiva del tumore dopo che il tumore principale è stato rimosso chirurgicamente. I vaccini a mRNA addestrano il corpo a proteggersi dalle proprie cellule tumorali anomale.

Risultati della sperimentazione sul vaccino pancreatico di fase 1
I risultati dello studio di fase 1, riportati il 10 maggio sulla rivista Nature, suggeriscono che i vaccini provocano una risposta immunitaria efficace e duratura. In 8 dei 16 pazienti studiati, i vaccini hanno attivato potenti cellule immunitarie, chiamate cellule T, in grado di riconoscere il tumore al pancreas specifico di un paziente. Questi pazienti hanno anche mostrato una recidiva ritardata dei loro tumori pancreatici, suggerendo che le cellule T attivate dai vaccini potrebbero avere l’effetto desiderato: tenere sotto controllo i tumori pancreatici. “Questi risultati entusiasmanti indicano che potremmo essere in grado di utilizzare i vaccini come terapia contro il tumore al pancreas”, afferma il Dott. Balachandran. “Le prove supportano la nostra strategia per adattare ogni vaccino al tumore di ogni paziente”.

I prossimi passi dopo i risultati promettenti
È prevista l’apertura di uno studio clinico più ampio e randomizzato che coinvolge pazienti in più siti in vari paesi. Si prevede di iniziare l’arruolamento dei pazienti nella sperimentazione quest’estate.
Qui du seguito, il dottor Balachandran discute di come la scoperta iniziale di laboratorio e una collaborazione con Genentech e BioNTech (quest’ultima nota per avere sviluppato il vaccino per il COVID), abbiano portato a questo potenziale trattamento per il tumore al pancreas.

Cosa ci dicono queste recenti scoperte sull’uso dei vaccini a mRNA per curare il tumore al pancreas?
Mostra che siamo sulla strada giusta: un vaccino a mRNA può far sì che le cellule T riconoscano i loro tumori pancreatici come estranei. Inoltre, i vaccini hanno stimolato molte di queste cellule T che  potrebbero durare nei pazienti fino a due anni, anche se i pazienti hanno ricevuto la chemioterapia dopo la vaccinazione. A un follow-up di 18 mesi, nei pazienti con tali cellule T espanse dal vaccino, i tumori non si erano ripresentati. Al contrario, i tumori sono tornati circa 13 mesi dopo l’intervento chirurgico nei pazienti in cui i vaccini non hanno espanso le cellule T. Una delle nostre pazienti, Barbara Brigham, ha ricevuto il vaccino nel 2021 e continua a stare bene.
È emozionante vedere che un vaccino personalizzato potrebbe arruolare il sistema immunitario per combattere il tumore al pancreas, che necessita urgentemente di trattamenti migliori. È anche motivante poiché potremmo essere in grado di utilizzare tali vaccini personalizzati per curare altri tipi di tumori.

Qual è stata l’ispirazione per l’utilizzo di un vaccino contro il tumore al pancreas?
C’è stato un grande interesse nell’uso dell’immunoterapia per il tumore al pancreas perché gli altri trattamenti hanno dato risultati parziali. Pensavamo che l’immunoterapia fosse promettente grazie alla ricerca che abbiamo iniziato circa otto anni fa. Un piccolo sottogruppo di pazienti con tumore al pancreas riesce infatti a sopravvivere dopo che il tumore è stato rimosso. Abbiamo esaminato i tumori prelevati da questi pazienti selezionati e abbiamo visto che i tumori contenevano un numero particolarmente elevato di cellule immunitarie, in particolare cellule T. Sembrava che qualcosa nelle cellule tumorali inviasse un segnale che allertava le cellule T e le attirava.
Successivamente abbiamo scoperto che questi segnali erano proteine chiamate NEOANTIGENI che le cellule T riconoscono come estranee, innescando l’attacco del sistema immunitario. Quando le cellule tumorali si dividono, accumulano questi neoantigeni, che sono causati da mutazioni genetiche. Nella maggior parte delle persone con tumore al pancreas, questi neoantigeni non vengono rilevati dalle cellule immunitarie, quindi il sistema immunitario non percepisce le cellule tumorali come minacce. Ma nel nostro studio, abbiamo visto che i neoantigeni nei sopravvissuti al tumore del pancreas erano diversi: non sono sfuggiti all’attenzione. In effetti, hanno svelato i tumori alle cellule T, facendo sì che le cellule T li riconoscessero.
Ancora più sorprendente, abbiamo scoperto che le cellule T che riconoscono questi neoantigeni circolavano nel sangue di questi rari pazienti fino a 12 anni dopo che i tumori pancreatici erano stati rimossi chirurgicamente. Le cellule T avevano memoria dei neoantigeni come una minaccia. Questo è simile alla memoria che i vaccini innescano contro gli agenti patogeni, che a volte possono proteggere le persone per decenni.

In che modo la scoperta del neoantigene ha portato a un vaccino contro il tumore al pancreas?
Abbiamo pubblicato le nostre scoperte sulla protezione immunitaria nei sopravvissuti al tumore del pancreas a lungo termine sulla rivista Nature nel novembre 2017. Mentre lavoravamo su questo, stavamo anche cercando modi per fornire neoantigeni ai pazienti come vaccini. Eravamo particolarmente interessati ai vaccini a mRNA, una nuova tecnologia che ritenevamo piuttosto promettente. I vaccini usano l’mRNA, un pezzo di codice genetico, per insegnare alle cellule del tuo corpo a produrre una proteina che attiverà una risposta immunitaria.
Per coincidenza, il co-fondatore e CEO di BioNTech, Uğur Şahin, ci ha inviato un’e-mail dicendo che aveva letto la nostra pubblicazione ed era interessato alle nostre idee. Lui e il suo team stavano lavorando con Genentech su terapie a mRNA personalizzate basate su neoantigeni. Alla fine del 2017, siamo volati a Mainz, in Germania, dove ha sede BioNTech. A quel punto erano ancora un’azienda poco conosciuta. Abbiamo cenato con Uğur e il suo team a Mainz e con Ira Mellman di Genentech. Abbiamo discusso del potenziale dei vaccini mRNA per il tumore al pancreas, nonché del possibile utilizzo della piattaforma mRNA che hanno sviluppato.

Cosa rende impegnativa la creazione di un vaccino contro il tumore individualizzato?
Progettare un vaccino contro il cancro su misura per un individuo è complesso. Poiché i tumori derivano dalle nostre stesse cellule, è molto più difficile per il sistema immunitario distinguere le proteine nelle cellule tumorali come estranee rispetto alle proteine nei patogeni come i virus. Ma importanti progressi nella biologia del cancro e nel sequenziamento genomico ora consentono di progettare vaccini in grado di distinguere queste componenti.
Questo si basa su un importante lavoro svolto presso il nostro ospedale che ha dimostrato quanto siano critiche le mutazioni tumorali per innescare una risposta immunitaria. Parallelamente al nostro lavoro, le principali scoperte nella tecnologia dell’mRNA negli ultimi decenni da parte di scienziati come il Dr. Sahin e il co-fondatore di BioNTech, Özlem Türeci, hanno aperto la strada all’uso dell’mRNA in medicina. Ci siamo sentiti tutti ottimisti riguardo al potenziale e abbiamo deciso di andare avanti.

Come funziona il vaccino a mRNA sperimentale contro il tumore del pancreas? Come si adatta a ogni singolo tumore?
Dopo che a un paziente è stato rimosso chirurgicamente un tumore pancreatico, il tumore viene sequenziato geneticamente per cercare le mutazioni che producono le migliori proteine neoantigeniche, quelle che sembrano più estranee al sistema immunitario. Il vaccino è prodotto con mRNA specifico per queste proteine nel tumore di quell’individuo. Durante la produzione del vaccino, il paziente riceve una singola dose di un farmaco inibitore del checkpoint. Pensiamo che gli inibitori del checkpoint possano funzionare insieme a questi vaccini per aumentare le risposte immunitarie.
Quando il vaccino a mRNA viene iniettato nel flusso sanguigno di una persona, induce le cellule immunitarie chiamate cellule dendritiche a produrre le proteine del neoantigene. Le cellule dendritiche addestrano anche il resto del sistema immunitario, comprese le cellule T, a riconoscere e attaccare le cellule tumorali che esprimono queste stesse proteine. Con le cellule T in allerta per distruggere le cellule che portano queste proteine, il cancro potrebbe avere minori possibilità di ripresentarsi.

Quando è iniziata la sperimentazione di fase 1? Come è stato prodotto il vaccino di ogni persona?
A dicembre 2019, abbiamo arruolato il primo paziente in uno studio clinico per verificare se questo vaccino fosse sicuro. Il processo per realizzare vaccini personalizzati è più complesso rispetto alla realizzazione di un vaccino preventivo per una malattia infettiva, in cui ogni vaccino è uguale e può essere prodotto in grandi lotti. Un vaccino contro il cancro a mRNA terapeutico individualizzato deve essere adattato al tumore di ciascun paziente.
Per fare questo, abbiamo effettuato un intervento chirurgico molto complesso per rimuovere il tumore e poi il campione è stato spedito a BioNTech in Germania. Il tumore è stato poi sequenziato e il vaccino  è stato prodotto e poi rispedito a New York, il tutto in breve tempo e nel bel mezzo di una pandemia! Grazie al lavoro del nostro team, abbiamo terminato l’arruolamento di 20 pazienti quasi un anno prima del previsto.

Come sei riuscito a condurre la sperimentazione clinica nel bel mezzo di una pandemia?
Il nostro team è fantastico, così come i team di BioNTech e Genentech, che hanno finanziato lo studio. Quando è iniziata la pandemia, sapevamo che dovevamo adattarci rapidamente per assicurarci che i nostri pazienti non ne fossero colpiti. Grazie al nostro team di ricerca, guidato da Cristina Olcese, abbiamo coordinato una logistica molto complicata per assicurarci che la sperimentazione si svolgesse senza intoppi. Quando abbiamo iniziato, il nostro tempo stimato per completare il processo era di due anni e mezzo. L’abbiamo finito in 18 mesi.
Oncologo Eileen O’Reilly, MD, il biologo computazionale Ben Greenbaum, il medico-scienziato Jedd Wolchok e anche il biologo Taha Merghoub, PhD, sono stati preziosi per spingere a realizzare questo processo. Abbiamo anche ricevuto un enorme sostegno per lo studio dall’organizzazione Stand Up 2 Cancer, dalla Lustgarten Foundation e dalla Damon Runyon Cancer Research Foundation, senza i quali questo studio non sarebbe stato possibile.
Questo è stato un ottimo esempio della visione lungimirante del nostro ospedale nella cura del cancro: portare i farmaci più promettenti alle persone malate di cancro. Stavamo lavorando con i vaccini a mRNA prima che diventassero popolari per testare le nostre scoperte scientifiche sui pazienti.

Fonte: https://www.mskcc.org/news/can-mrna-vaccines-fight-pancreatic-cancer-msk-clinical-researchers-are-trying-find-out
Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer